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Nov 23, 2023

La modulation de l'oscillation de la fréquence cardiaque affecte les taux plasmatiques de bêta-amyloïde et de tau chez les adultes jeunes et âgés

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 3967 (2023) Citer cet article

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La respiration lente via le biofeedback de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) stimule les voies du nerf vague qui contrent le stress noradrénergique et les voies d'éveil qui peuvent influencer la production et la clairance des protéines liées à la maladie d'Alzheimer (MA). Ainsi, nous avons examiné si l'intervention de biofeedback HRV affecte les niveaux plasmatiques de Αβ40, Αβ42, de tau total (tTau) et de tau-181 phosphorylé (pTau-181). Nous avons randomisé des adultes en bonne santé (N = 108) pour utiliser une respiration lente avec le biofeedback VRC pour augmenter les oscillations de la fréquence cardiaque (Osc+) ou pour utiliser des stratégies personnalisées avec le biofeedback VRC pour diminuer les oscillations de la fréquence cardiaque (Osc−). Ils pratiquaient 20 à 40 minutes par jour. Quatre semaines de pratique des conditions Osc + et Osc- ont produit de grandes différences de taille d'effet dans le changement des taux plasmatiques d'Aβ40 et d'Aβ42. La condition Osc+ diminue le Αβ plasmatique tandis que la condition Osc− augmente le Αβ. Les diminutions de Αβ étaient associées à des diminutions des indicateurs de transcription génique de la signalisation β-adrénergique, liant les effets au système noradrénergique. Il y avait également des effets opposés des interventions Osc+ et Osc− sur tTau pour les jeunes adultes et pTau-181 pour les adultes plus âgés. Ces résultats fournissent de nouvelles données soutenant un rôle causal de l'activité autonome dans la modulation des biomarqueurs plasmatiques liés à la MA.

Enregistrement de l'essai : NCT03458910 (ClinicalTrials.gov) ; première publication le 03/08/2018.

Les taux d'incidence de la maladie d'Alzheimer (MA) augmentent de façon exponentielle avec l'âge1. Pourquoi le vieillissement augmente-t-il autant le risque de MA ? Un facteur potentiellement critique a reçu peu d'attention. Au cours du vieillissement, l'équilibre entre les branches sympathique et parasympathique du système nerveux autonome se modifie2,3. À mesure que les gens vieillissent, l'activité parasympathique diminue, comme l'indique la diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV)2. Dans le même temps, l'activité sympathique (ou noradrénergique) augmente, comme l'indiquent les augmentations de l'activité nerveuse sympathique et des taux circulants de noradrénaline4. Les augmentations liées à l'âge de l'activité noradrénergique et les diminutions de l'activité parasympathique sont associées à des affections liées à la MA, notamment les troubles du sommeil, le diabète et les maladies cardiaques5.

Les augmentations liées à l'âge de l'activité noradrénergique ainsi que les diminutions de l'activité parasympathique pourraient influencer les niveaux de peptides amyloïdes-β (Aβ) dans le cerveau et le corps6. Généralement, l'augmentation de l'activité neuronale ou cellulaire stimule la libération d'Aβ7. Les modèles de MA chez les rongeurs indiquent que les agonistes/antagonistes noradrénergiques affectent l'accumulation d'Aβ et la formation de plaques amyloïdes8,9 et suggèrent que les situations stressantes ont tendance à stimuler la libération du peptide Aβ dans le liquide interstitiel10. Bien que ces résultats suggèrent que la lutte contre l'activité noradrénergique pourrait aider à réduire la libération d'Aβ dans le cerveau, les prédictions impliquant les protéines tau ne sont pas simples. Semblable à Aβ, l'activité neuronale augmente la libération de tau11,11,13 et un stress répété induit la phosphorylation de tau14. Cependant, la recherche indique que les anesthésiques qui abaissent l'activité noradrénergique induisent la phosphorylation de tau15,16, et la dexmédétomidine, un agoniste des récepteurs adrénergiques ⍺2 qui produit un état sédatif, augmente également la phosphorylation de tau17. De plus, des études animales suggèrent que les états d'éveil affectent l'élimination des déchets cérébraux en modulant l'efficacité des voies glymphatiques qui transportent le liquide céphalo-rachidien (LCR) et évacuent les déchets interstitiels du cerveau vers les veines18,19. Le transport glymphatique a été augmenté lors de l'induction d'une anesthésie avec de la dexmédétomidine, de la suppression de la libération de noradrénaline20 et de l'administration d'antagonistes adrénergiques19. De plus, la stimulation du nerf vague, qui assure l'innervation parasympathique, a augmenté la pénétrance du LCR dans le cerveau21. Une dynamique similaire peut exister dans le cerveau humain22,23. Certes, le sommeil affecte les niveaux d'Aβ. Une nuit de perturbation du sommeil a augmenté les concentrations d'Aβ dans le LCR24,25, et les personnes âgées ayant une activité d'ondes lentes plus faible pendant le sommeil avaient une accumulation plus élevée d'Aβ et de tau mesurée par tomographie par émission de positrons (TEP)26. Cependant, les effets du sommeil ou de la privation de sommeil peuvent être davantage liés à la production qu'à la clairance. Par exemple, la mesure de la cinétique de marquage des isotopes stables Aβ suggère que la privation de sommeil augmente la production d'Aβ27. Ensemble, ces études suggèrent que l'amélioration de l'activité parasympathique, soit en améliorant le sommeil, soit en stimulant directement le nerf vague, a le potentiel de réduire les niveaux d'Aβ et de tau.

Le nerf vague peut être stimulé de manière non invasive en respirant autour de la fréquence baroréflexe (0,1 Hz ou 10 s/respiration)28. La respiration au rythme de 10 s peut stimuler les mécanismes cérébraux qui aident à contrôler la pression artérielle et les battements cardiaques et à augmenter l'amplitude des oscillations cardiovasculaires29. Nous avons émis l'hypothèse qu'en atténuant l'activité noradrénergique et en améliorant l'activité parasympathique, les oscillations amplifiées pourraient réduire la libération d'Aβ et faciliter l'élimination de l'Aβ42 et du pTau-181 sujets à l'agrégation du cerveau vers la périphérie. Pour tester ces possibilités, nous avons ajouté des mesures d'Aβ et de tau plasmatiques à un essai clinique impliquant des séances quotidiennes de biofeedback HRV (ClinicalTrials.gov NCT03458910 ; les principaux résultats de l'étude étaient axés sur les effets sur les réseaux cérébraux liés aux émotions)30. En tant que résultats reflétant des changements dans la libération cellulaire d'Aβ, nous avons examiné les taux plasmatiques d'Aβ40 et d'Aβ42. Nous avons également inclus la protéine tau totale plasmatique (tTau) et la protéine tau phosphorylée (pTau-181) pour mesurer les effets sur les protéines tau. En tant que résultats reflétant des changements dans la clairance du cerveau au sang, nous avons examiné deux rapports plasmatiques : Aβ42 à Aβ40 et pTau-181 à tTau. Nous les avons sélectionnés comme résultats liés à la clairance, car ces ratios impliquent chacun un biomarqueur plasmatique qui est plus susceptible d'être dérivé du cerveau (Aβ42, pTau-181) et un autre qui est davantage lié à la production ou à la libération périphérique (Aβ40, tTau). Comparé à Aβ40, Aβ42 est relativement plus répandu dans le cerveau que dans la périphérie31. Les plaquettes sont la principale source d'Aβ7,32 périphérique et produisent principalement de l'Aβ40 plutôt que de l'Aβ427,31. L'Aβ42 plasmatique est plus susceptible que l'Aβ40 plasmatique de refléter l'Aβ dérivé du cerveau, comme en témoigne la corrélation plus forte entre l'Aβ42 plasmatique et le LCR qu'entre l'Aβ40 plasmatique et le LCR33,34. Les plasmas pTau-181 et tTau montrent une dichotomie cerveau/périphérie similaire. Une fois les groupes de diagnostic contrôlés, la tTau plasmatique et la tTau du LCR ne sont pas significativement corrélées entre elles et sont corrélées avec différents aspects de l'atrophie cérébrale et de la cognition33,35,36,37. En revanche, les taux plasmatiques de pTau-181 sont corrélés aux taux de pTau-181 dans le LCR38,39, ce qui suggère que le plasma pTau-181 est plus susceptible que le plasma tTau de provenir du cerveau.

Pour tester si l'intervention de biofeedback HRV pouvait affecter la dynamique Aβ et tau, nous avons effectué des tests sur des échantillons de plasma de 108 adultes en bonne santé (54 adultes plus jeunes et 54 adultes plus âgés) qui ont été randomisés dans l'un des deux groupes avec des objectifs opposés : réduire ou augmenter l'amplitude de oscillations de la fréquence cardiaque (condition Osc− vs Osc+). En plus de tester les effets sur tous les groupes d'âge, nous avons effectué des analyses de suivi séparément pour les adultes plus jeunes et plus âgés. À notre connaissance, aucune étude antérieure n'a comparé les effets d'interventions sur des adultes plus jeunes et plus âgés sur les biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer. Cependant, l'analyse des données séparément pour les deux groupes d'âge pourrait fournir des informations importantes sur les effets généraux à l'âge adulte et ceux qui sont spécifiques à un groupe d'âge. De plus, nous avons effectué deux analyses exploratoires. Premièrement, pour tester si les effets de l'intervention sur les biomarqueurs plasmatiques étaient liés à des modifications de l'activité noradrénergique, dans le sous-groupe plus jeune des participants (N = 54), nous avons effectué des analyses d'expression génique des cellules sanguines en circulation pour évaluer les niveaux toniques à plus long terme de l'activité noradrénergique. . Nous avons utilisé l'expression génique régulée par la protéine de liaison à l'élément sensible à l'AMPc (CREB) comme indice lent de la signalisation β-adrénergique qui reflète l'activité de transcription liée aux adrénergiques40. Deuxièmement, nous avons examiné l'association possible entre le changement des rapports Aβ42/40 et l'émotion négative, car des études ont indiqué que les rapports plasmatiques Aβ42/40 sont corrélés avec la dépression majeure plus tard dans la vie41,42.

Le ratio hommes/femmes était similaire selon les groupes d'âge et les conditions (tableau 1). Au départ, dans aucune des cohortes d'âge, les groupes Osc+ et Osc− ne différaient significativement en termes d'Aβ plasmatique, de tau plasmatique, d'âge, d'indice de masse corporelle, de rapport taille/hanche, de tension artérielle, de sommeil ou de variabilité de la fréquence cardiaque (Tableau 2). De plus, nous avons comparé les hommes aux femmes pour les mêmes mesures de base du tableau 2 et avons rapporté les résultats dans le tableau supplémentaire. Il n'y avait pas de différence initiale significative dans CREB, bootstrap Z = 1,31, p = 0,19 (disponible uniquement pour 54 jeunes adultes).

Nous avons ensuite testé les différences d'âge dans les six biomarqueurs (Aβ42, Aβ40, tTau, pTau-181, rapport Aβ42/Aβ40 et rapport pTau-181/tTau) au départ. Nous avons ajusté les valeurs de p pour contrôler le taux de fausse découverte43,44. Les adultes plus âgés par rapport aux adultes plus jeunes ont montré des niveaux de base plus élevés d'Aβ42, t(106) = 2,51, p ajusté = 0,01, Aβ40, t(106) = 3,33, p ajusté = 0,002, pTau-181, t(76,4) = 4,95, p ajusté = 0,00004, et ratios pTau/tTau, t(71,0) = 5,65, p ajusté = 0,000006, mais ratios Aβ42/Aβ40 de base inférieurs, t(85,0) = −3,02, p ajusté = 0,005, et aucune différence significative dans tTau , t(106) = −0,52, p ajusté = 0,33.

Il y avait des interactions significatives entre les points temporels et les conditions pour Aβ42, F(1, 106) = 16,62, p ajusté = 0,0005, ηp2 = 0,14, et pour Aβ40, F(1, 106) = 14,01, p ajusté = 0,001, ηp2 = 0,12. Les effets principaux simples ont montré qu'Osc+ diminuait les niveaux d'Aβ42 (p = 0,05) et d'Aβ40 (p = 0,03) de pré à post-intervention, tandis qu'Osc− augmentait les niveaux d'Aβ42 (p < 0,001) et d'Aβ40 (p = 0,003). Avec les conditions effondrées, il n'y avait pas d'effets ponctuels principaux pour Aβ42 (p = 0,17) ou Aβ40 (p = 0,50). Il n'y avait pas d'interaction pour le rapport Aβ42/Aβ40, F(1, 106) = 0,55, p ajusté = 0,26, ηp2 = 0,01, sans effet temporel principal (p = 0,89). Les résultats significatifs ont été maintenus après suppression des valeurs aberrantes (informations supplémentaires).

Dans les tests de suivi où nous avons divisé les données (N = 108) entre les groupes d'âge les plus jeunes (N = 54) et les plus âgés (N = 54) (Fig. 1), les interactions entre les moments et les conditions sur les niveaux d'Aβ sont restées significatives. pour les jeunes adultes, F(1, 52) = 12,30, p ajusté = 0,002, ηp2 = 0,19 pour Aβ42 et F(1, 52) = 6,64, p ajusté = 0,01, ηp2 = 0,11 pour Aβ40 ainsi que pour les personnes âgées, F(1, 52) = 4,51, p ajusté = 0,04, ηp2 = 0,08 pour Aβ42 et F(1, 52) = 7,37, p ajusté = 0,01, ηp2 = 0,12 pour Aβ40. Pour le rapport Aβ42/Aβ40, les adultes plus âgés ont montré une tendance à une interaction, F(1, 52) = 3,35, p ajusté = 0,05, ηp2 = 0,06, alors que les adultes plus jeunes n'ont montré aucun effet d'interaction, F(1, 52) = 0,02 , p ajusté = 0,45, ηp2 < 0,001.

Effet d'intervention sur les niveaux Aβ et tau. L'orange représente Osc+ et le vert représente Osc−. Les limites supérieure et inférieure des cases indiquent respectivement les 75e et 25e centiles. La barre horizontale grise à l'intérieur de chaque case indique une valeur médiane pour la case, et la ligne verticale colorée décrit la moyenne et l'erreur standard. Les valeurs aberrantes sont incluses dans les statistiques récapitulatives mais ne sont pas présentées dans la figure.

Parmi tous les participants, il n'y avait pas d'interactions significatives entre les points temporels et les conditions pour tTau, F(1, 106) = 2,01, p ajusté = 0,10, ηp2 = 0,02 ou pTau-181, F(1, 106) = 3,28, ajusté p = 0,05, ηp2 = 0,03. Cependant, le rapport pTau/tTau a montré une interaction significative, F(1, 106) = 7,41, p ajusté = 0,01, ηp2 = 0,07. Les effets principaux simples ont montré que Osc− diminuait le rapport pTau/tTau (p = 0,02) de pré- à post-intervention, tandis que Osc+ l'augmentait mais pas de manière significative (p = 0,14). Avec les conditions effondrées, il n'y avait pas d'effets temporels principaux (p = 0,49).

Les analyses de suivi pour les adultes plus jeunes et plus âgés (Fig. 1) ont révélé une interaction significative entre les points temporels et les conditions dans tTau pour les adultes plus jeunes, F(1, 52) = 8,63, p ajusté = 0,007, ηp2 = 0,14, mais pas pour les personnes âgées, F(1, 52) = 0,69, p ajusté = 0,24, ηp2 = 0,01. Pour pTau-181, les jeunes adultes n'ont montré aucune interaction, F(1, 52) = 0,02, p ajusté = 0,45, ηp2 < 0,001, tandis que les adultes plus âgés ont montré une interaction significative, F(1, 52) = 5,55, p ajusté = 0,02 , ηp2 = 0,10. Pour le rapport pTau/tTau, ni les adultes plus jeunes ni les adultes plus âgés n'ont montré d'interactions significatives, F(1, 52) = 3,56, p ajusté = 0,05, ηp2 = 0,06 pour les adultes plus jeunes et F(1, 52) = 3,46, p ajusté = 0,05 , ηp2 = 0,06 pour les personnes âgées.

Sur la base de notre hypothèse selon laquelle les changements dans le rapport Aβ42/Aβ40 et le rapport pTau/Tau pourraient tous deux être affectés par des changements dans la clairance cérébrale, nous nous attendions à une certaine corrélation dans le changement entre ces deux scores de rapport. Les changements du rapport pTau/Tau étaient corrélés dans le sens positif avec les changements du rapport Aβ42/Aβ40 lorsqu'ils étaient contrôlés pour leurs valeurs de base chez tous les participants, r(104) = 0,20, p ajusté = 0,04. Cependant, la corrélation entre les scores de ratio n'était pas significative indépendamment pour les jeunes adultes, r(50) = 0,20, p ajusté = 0,10, ni pour les adultes plus âgés, r(50) = 0,20, p ajusté = 0,10.

Parmi le sous-ensemble plus jeune testé (N = 54), il y avait une interaction significative entre les points dans le temps et les conditions dans l'activité du facteur de transcription CREB, bootstrap Z = -3,30, p ajusté = 0,002. Alors que Osc + n'a montré aucun changement significatif (Z = -0, 45, p = 0, 65), Osc - a augmenté l'activité CREB après l'intervention (Z = 2, 70, p = 0, 008). Lorsque nous avons examiné les corrélations entre les modifications de l'activité CREB et les modifications des six biomarqueurs, nous avons constaté que les diminutions individuelles de l'Aβ40 plasmatique de la pré- à la post-intervention étaient associées à des diminutions de l'activité du facteur de transcription CREB qui intervient dans le système nerveux sympathique. Signalisation β-adrénergique (prévalence de 0, 75 fois des éléments de réponse CREB dans les gènes Aβ40 régulés à la baisse par rapport aux gènes régulés à la hausse; 0, 418 unités de rapport log2 ± 0, 120 erreur standard; Z = 2, 98, p ajusté = 0, 002). Les diminutions de l'activité CREB n'étaient pas significativement associées aux diminutions individuelles de l'Aβ42 plasmatique de pré- à post-intervention (0,87 fois ; 0,207 ± 0,114 ; Z = 1,82, p ajusté = 0,05) et ont donc montré une association inverse avec l'Aβ42/Aβ40 ratio (1,32 fois ; -0,392 ± 0,116 ; Z = -3,39, p ajusté = 0,002). Les augmentations de pTau-181 étaient associées à une diminution de l'activité CREB (1,35 fois ; -0,427 ± 0,120 ; Z = -3,56, p ajusté = 0,002). Ni tTau (1,18 fois ; −0,237 ± 0,136 ; Z = −1,75, p ajusté = 0,06), ni les rapports pTau-181/tTau (1,06 fois ; −0,083 ± 0,101 ; Z = −0,81, p ajusté = 0,24) ont montré une association significative avec l'activité CREB.

Il n'y avait aucun effet d'intervention pour l'affect négatif, F(1, 50) = 0,32, p = 0,58, ηp2 = 0,01 pour les jeunes adultes et F(1, 45) = 0,73, p = 0,40, ηp2 = 0,02 pour les adultes plus âgés. Cependant, les augmentations avant et après l'intervention du rapport Aβ42/40 étaient associées à des diminutions de l'affect négatif, r(43) = −0,41, p ajusté = 0,007 pour les adultes plus âgés, mais pas pour les adultes plus jeunes, r(48) = − 0,02, p ajusté = 0,45.

À part les modifications plasmatiques de l'Aβ et de la tau, nous n'avons pas observé de modifications significatives induites par l'intervention dans d'autres mesures physiologiques, notamment l'IMC, la pression artérielle, le RMSSD (moyen carré des différences successives) au repos, la durée totale du sommeil, le REM (mouvement rapide des yeux) sommeil, sommeil profond et RMSSD pendant le sommeil profond (tous les p > 0,05, tableau 3).

L'étude actuelle a examiné si la modulation des oscillations de la fréquence cardiaque via le biofeedback HRV affecterait les niveaux plasmatiques d'Aβ et de tau. L'étude a montré que la pratique quotidienne d'induction d'oscillations de fréquence cardiaque de grande amplitude (Osc+) réduisait les taux plasmatiques d'Aβ42 et d'Aβ40, tandis que la pratique quotidienne de réduction des oscillations de fréquence cardiaque (Osc−) augmentait les taux plasmatiques d'Aβ42 et d'Aβ40. Ces effets d'interaction du temps et de la condition étaient significatifs à la fois pour les adultes plus jeunes et plus âgés. Le plasma tTau a également montré des réductions de la condition Osc+ et des augmentations de la condition Osc− chez les jeunes adultes, mais n'a montré aucun effet significatif chez les adultes plus âgés. L'analyse de l'expression génique dans des échantillons d'adultes plus jeunes a révélé que l'ampleur des diminutions de l'Aβ40 plasmatique était associée à la régulation à la baisse de l'activité du facteur de transcription CREB. Même si l'intervention n'a pas affecté les niveaux de pTau-181 chez les jeunes adultes, des augmentations de pTau-181 ont été associées à des diminutions de l'activité CREB, ce qui correspond aux résultats antérieurs selon lesquels l'anesthésie, un état de faible activité noradrénergique, induisait la phosphorylation de tau15,16. L'expression génique régulée par CREB dans les cellules sanguines en circulation fournit un indice de signalisation β-adrénergique lent et intégré dans le temps qui reflète l'activité noradrénergique pendant la période d'intervention. Ces résultats suggèrent donc que des modifications de ces biomarqueurs plasmatiques étaient associées à des modifications de l'activité noradrénergique.

D'après la littérature publiée et les recherches de ClinicalTrials.gov, cette étude fournit la première preuve d'une intervention comportementale qui réduit les niveaux d'Aβ (mesurés avec le plasma, le LCR ou la TEP) par rapport à un groupe témoin randomisé. Par exemple, du moins à ce jour, les interventions d'exercice n'ont pas diminué les taux d'Aβ (ni amélioré le rapport plasmatique Aβ42/Aβ40)45,46,47,48. Chez les adultes en bonne santé, des taux plasmatiques élevés d'Aβ40 et d'Aβ42 prédisent un risque plus élevé de diagnostic de MA49,50, et des taux plasmatiques élevés d'Aβ40 semblent favoriser le vieillissement vasculaire51 et sont associés à un risque accru de mortalité52. La respiration lente via le biofeedback VRC peut être un moyen peu coûteux et à faible risque de réduire les taux plasmatiques d'Aβ. Les effets des interventions sur les taux plasmatiques d'Aβ ont été observés non seulement chez les personnes âgées, mais également chez les jeunes adultes. Ainsi, la pratique régulière d'une respiration lente via le biofeedback VRC peut aider à maintenir les niveaux plasmatiques d'Aβ bas tout au long de l'âge adulte.

En plus de tester les niveaux globaux d'Aβ et de tau plasmatiques, nous avons également examiné si les interventions affectaient les rapports plasmatiques Aβ42/Aβ40 et pTau-181/tTau. Nous nous sommes intéressés à ces deux scores de ratio en tant que mesures indirectes de la clairance cérébrale, étant donné la plus grande probabilité que l'Aβ42 et le pTau-181 plasmatiques soient dérivés du cerveau par rapport à l'Aβ40 et au tTau, respectivement33,34,38,39. Le rapport Aβ42/Aβ40 a montré une tendance à un effet d'interaction chez les personnes âgées uniquement, pour lesquelles le rapport a augmenté pour Osc+ par rapport à Osc−. Pour les adultes plus âgés, l'augmentation des rapports Aβ42/Aβ40 était significativement associée à une diminution de l'affect négatif, conformément à la littérature établissant un lien entre les rapports plasmatiques Aβ42/Aβ40 et la dépression41,42. Le rapport pTau-181/tTau a montré des différences significatives de changement entre les deux groupes d'intervention à travers les groupes d'âge, avec des effets non significatifs dans l'un ou l'autre groupe d'âge seul. Les différences de condition dans le score de rapport étaient déterminées par les changements de tTau pour les jeunes adultes et par les changements de pTau-181 pour les adultes plus âgés (Fig. 1). Bien que suggestifs, nos résultats concernant les rapports plasmatiques Aβ42/Aβ40 et pTau-181/tTau potentiellement liés à la clairance ne confirment pas clairement que les interventions ont affecté la clairance cérébrale, car les changements Aβ42/Aβ40 n'ont pas tout à fait atteint une signification et il existe d'autres dynamiques potentielles. qui pourraient affecter les rapports pTau-181/tTau autres que les modifications de la clairance cérébrale. Par exemple, des taux plasmatiques plus élevés de pTau-181 sont généralement considérés comme reflétant une pathologie cérébrale plus grave, car le pTau-181 plasmatique est corrélé positivement avec les mesures TEP de la charge amyloïde et tau53. De plus, comme déjà discuté, les découvertes précédentes indiquent des influences noradrénergiques sur la phosphorylation de tau15,15,17. Ainsi, la mesure du rapport pTau-181/tTau est ambiguë. Bien que nos résultats indiquent que les séances d'entraînement quotidiennes visant à moduler l'oscillation de la fréquence cardiaque affectent différemment pTau-181 et tTau plasmatiques, les mécanismes ne sont pas clairs. Pour aborder la possibilité d'effets liés à la clairance, les futures études devraient inclure des mesures cérébrales plus directes de la charge amyloïde / tau ou de la dynamique de la clairance.

Pris ensemble, nos résultats fournissent de nouvelles preuves que la manipulation de l'activité autonome affecte les biomarqueurs plasmatiques de la maladie d'Alzheimer. Il existe au moins trois voies d'influence plausibles (et potentiellement synergiques) qui devraient être testées dans de futures études : (1) la production ; (2) dégagement périphérique ; et (3) clairance cérébrale.

Premièrement, les oscillations de fréquence cardiaque de grande amplitude induites par une respiration lente pourraient diminuer la production d'Aβ en réduisant l'activité noradrénergique6. En général, le stress et l'adversité ont été associés à un risque plus élevé de MA chez les humains et les rongeurs10, et le modèle d'activité tonique observé dans le locus coeruleus (la source de la majeure partie de la noradrénaline du cerveau) sous le stress accélère la propagation de la pathologie de la MA par rapport à un schéma d'activité phasique sans stress54. Nos découvertes d'une association entre les modifications de l'Aβ plasmatique et les modifications de l'activité du facteur de transcription CREB sont cohérentes avec la possibilité que l'activité noradrénergique joue un rôle dans ces modifications. Une question intéressante est de savoir si la réduction de l'activité noradrénergique pendant les séances de pratique d'intervention affecte la production d'Aβ ou si des changements dans l'activité noradrénergique tonique à l'état de repos interviennent dans les résultats. Dans la présente étude, les interventions de biofeedback VRC n'ont pas modifié les états physiologiques au repos, y compris la RMSSD et la fréquence cardiaque (tableau 3) et, dans les analyses post-hoc exploratoires, les modifications de la RMSSD et de la fréquence cardiaque n'ont pas été significativement corrélées aux modifications de l'Aβ plasmatique ou de la fréquence cardiaque. niveaux de tTau (informations supplémentaires). Cependant, les diminutions des niveaux plasmatiques d'Aβ et de tTau étaient corrélées à l'intensité des oscillations de la fréquence cardiaque pendant la pratique (informations supplémentaires). Ainsi, les premiers résultats suggèrent que les changements dans les niveaux globaux d'Aβ plasmatique et de tTau dépendaient davantage des fortes différences de dynamique oscillatoire suscitées au cours des séances d'entraînement que des changements dans la physiologie de l'état de repos.

Deuxièmement, les oscillations de la fréquence cardiaque pourraient moduler les fonctions de clairance périphérique impliquant le rein. L'intervention Osc+ a été conçue pour maximiser les oscillations de la fréquence cardiaque en alignant la fréquence respiratoire sur la fréquence baroréflexe. Des études antérieures ont indiqué que la stimulation du baroréflexe supprime l'activité nerveuse sympathique chronique dans le rein, ce qui facilite ensuite son excrétion des déchets corporels, y compris Aβ et tau55,56. Il est important de noter que même si les effets de l'intervention étaient entièrement motivés par des mécanismes périphériques, la réduction de Aβ et tau dans la périphérie est susceptible d'avoir des avantages en aval pour éliminer Aβ et tau dérivés dans le cerveau57.

Troisièmement, une respiration lente peut stimuler la clairance de Aβ et tau du cerveau. La majorité des isoformes Aβ sont éliminées par transport à travers la barrière hémato-encéphalique et via le système glymphatique en utilisant le flux de masse du liquide interstitiel58. Le flux de liquide céphalo-rachidien à travers le système glymphatique est amélioré par une diminution de l'activité noradrénergique19 et par des ondes pulsatiles de flux sanguin induites par la respiration et/ou le rythme cardiaque59. Ces systèmes de clairance déclinent avec le vieillissement et les pathologies liées à la MA60,61. Comme indiqué ci-dessus, nos résultats étaient mitigés en ce qui concerne les effets des interventions sur les signaux potentiels de biomarqueurs plasmatiques de changement de clairance et les travaux futurs devraient inclure des mesures plus directes de la clairance.

Cette étude présentait également certaines limites qui devraient être abordées dans les études futures. L'une des principales limites est que les taux plasmatiques d'Aβ et de tau sont des mesures indirectes des taux cérébraux d'Aβ et de tau62. Des études futures sont nécessaires pour voir si ces manipulations impliquant des oscillations de la fréquence cardiaque ont un impact sur les niveaux cérébraux Aβ et tau et leur éventuelle agrégation. Ensuite, les taux plasmatiques d'Aβ et de tau peuvent varier en fonction de plusieurs facteurs, notamment le sommeil et les rythmes circadiens63. Nous avons minimisé l'impact de cette variabilité potentielle en prélevant du sang à des moments similaires pour chaque participant avant et après l'intervention et en mesurant les heures de sommeil à l'aide d'un appareil actigraphe. Il n'y avait pas de différences significatives avant et après l'intervention dans les temps de collecte de sang ou les heures de sommeil (tableau 3). Enfin, nous notons que les effets ont été induits par les effets opposés des interventions Osc+ et Osc−. Bien que ces effets d'intervention sur les biomarqueurs plasmatiques se dissipent probablement après que l'intervention n'est plus pratiquée, pour éviter l'augmentation des taux plasmatiques d'Aβ trouvés dans la condition de contrôle actif (Osc-), les futures études à plus long terme pourraient envisager d'utiliser une condition de contrôle neutre.

En résumé, nous avons constaté que les interventions de biofeedback HRV modulaient les taux plasmatiques d'Aβ et de tau chez les adultes plus jeunes et / ou plus âgés, et que, au moins chez les jeunes adultes, les modifications des taux plasmatiques d'Aβ et de tau étaient associées à des modifications de l'activité noradrénergique. Il existe plusieurs voies plausibles par lesquelles les oscillations de fréquence cardiaque de grande amplitude pourraient affecter l'Aβ et la tau plasmatiques ; en effet, il est possible que les différences entre les deux conditions observées ici soient dues à de multiples voies synergiques qui affectent simultanément la production et la clairance d'Aβ et de tau.

L'étude actuelle faisait partie d'une plus grande étude d'intervention de rétroaction biologique sur la variabilité de la fréquence cardiaque (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT03458910)30. Des participants en bonne santé sans conditions médicales graves ont participé à l'étude de sept semaines après avoir fourni un consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel de l'Université de Californie du Sud. Le rapport actuel se concentre sur les 54 adultes plus jeunes et 54 adultes plus âgés qui avaient des échantillons de sang disponibles avant et après l'intervention. Les recruteurs, aveugles à l'affectation des conditions, ont réparti les participants par vagues d'environ 20 en petits groupes de 3 à 6 personnes de sorte que chaque groupe puisse visiter le laboratoire selon un horaire hebdomadaire commun. Chaque groupe a été assigné au hasard à la condition Osc+ ou Osc−. Les deux conditions impliquaient 20 à 40 minutes de pratique quotidienne à domicile du biofeedback VRC avec des objectifs opposés. Les participants Osc+ ont été chargés de maximiser leurs oscillations de fréquence cardiaque en utilisant une respiration lente, tandis que les participants Osc− ont été chargés de minimiser leurs oscillations de fréquence cardiaque en utilisant des stratégies individualisées. Nous avons demandé aux participants Osc+ d'essayer cinq cycles respiratoires différents de 9 à 13 s par respiration et de sélectionner le rythme qui produisait les plus grandes oscillations d'amplitude à la fréquence respiratoire (comme indiqué par la puissance spectrale autour de cette fréquence), suggérant une résonance entre le baroréflexe et la respiration. Par exemple, si la fréquence de résonance d'un participant Osc + semblait être de 10 s (ou 0,1 Hz) sur la base d'oscillations de fréquence cardiaque élevées lors de la respiration à cette fréquence, le participant était guidé pour inspirer pendant 5 s et expirer pendant 5 s pendant son domicile séances d'entraînement. Pour les participants à l'Osc, nous leur avons demandé d'essayer un ensemble de stratégies auto-générées pour réduire les oscillations de la fréquence cardiaque. Leurs stratégies proposées comprenaient l'imagination de scènes naturelles, l'écoute de sons apaisants et la fermeture des yeux. Parmi les stratégies, nous avons retenu celle dont la puissance de fréquence était répartie sur la large gamme de fréquences sans pic de fréquence dominant. Les participants des deux groupes ont reçu des commentaires en utilisant des scores de performance qui ont été calculés pour refléter les objectifs opposés des deux conditions.

L'ensemble de l'étude consistait en sept visites hebdomadaires. Nous avons recueilli des mesures de base lors des visites des semaines 1 et 2 et des mesures post-intervention lors des visites des semaines 6 et 7. Après les mesures de base de la semaine 2, les participants ont été initiés à la formation au biofeedback et ont ramené à la maison un ordinateur portable connecté à un capteur d'oreille qui mesurait leurs battements cardiaques et affichait le biofeedback de la fréquence cardiaque en temps réel sur l'écran. Les participants ont été invités à pratiquer leur technique d'intervention assignée à la maison pendant au moins 20 minutes chaque jour de la semaine 2 à la semaine 7. L'ensemble de l'intervention a duré 5 semaines de la semaine 2 à la semaine 7. Cependant, nous avons prélevé des échantillons de sang au cours des semaines 1 et 6. Étant donné que l'intervention a commencé la semaine 2 et que la prise de sang post-intervention a eu lieu la semaine 6, les effets de l'intervention sur les taux plasmatiques d'Aβ et de tau sont basés sur 4 semaines de pratique (Fig. 2). À la fin de l'étude, les participants ont été payés pour leur temps et leurs performances. La taille de l'échantillon pour l'étude d'intervention a été déterminée pour détecter des différences moyennes de taille d'effet entre les deux groupes. Alors que nous visons 100 adultes plus jeunes et 100 adultes plus âgés, un total de 106 adultes plus jeunes et 56 adultes plus âgés ont terminé l'ensemble des séances d'intervention de biofeedback VRC de la semaine 1 à la semaine 7. Le nombre de jeunes participants dont nous avons prélevé des échantillons de sang était la moitié de ceux qui ont terminé toute l'étude, car la configuration de la collecte de sang a été mise en œuvre à mi-chemin de la collecte de données sur les jeunes adultes. En raison de Covid19, la collecte de données pour les personnes âgées a été interrompue avant d'atteindre l'objectif de 100. Cela a donné un échantillon final de 54 participants plus âgés et 54 plus jeunes disponibles pour les dosages plasmatiques avant et après l'intervention (Fig. 3).

Planification hebdomadaire des visites au laboratoire. Les horaires des semaines 3 à 5 n'ont pas été inclus car les visites n'étaient pas pertinentes pour les mesures rapportées dans l'étude actuelle. Des descriptions détaillées pour chaque semaine peuvent être trouvées dans le rapport principal sur les résultats de l'intervention30.

Organigramme. La phlébotomie a eu lieu pour un sous-ensemble du total des participants. L'ensemble de l'intervention a enregistré 15 abandons pour les jeunes adultes (7 Osc+, 8 Osc−) et 16 abandons dont 6 arrêts d'étude induits par Covid pour les adultes plus âgés (9 Osc+, 7 Osc−). Parmi les 6 cas arrêtés par Covid (tous des adultes plus âgés), trois participants ont été inclus pour les dosages plasmatiques car ils ont effectué jusqu'à la semaine 6 des séances, y compris la phlébotomie.

Les échantillons de sang ont été prélevés par ponction veineuse antécubitale au cours des visites des semaines 1 et 6. Un phlébotomiste a prélevé 10 ml de sang du bras de chaque participant dans un tube K2 EDTA, puis 2,5 ml de sang dans un tube PAXgene RNA. Pour séparer le plasma des globules rouges, le sang total des tubes K2 EDTA a été centrifugé à la vitesse de 1500 RPM pendant 15 min à température ambiante (15 °C). Le plasma a ensuite été aliquoté dans des cryotubes et stocké à -80 ° C. Les échantillons de plasma congelés ont été transférés et analysés à l'Université de Californie, Irvine pour Aß42, Aß40, tTau et pTau-181. Les tubes PAXgene RNA ont été doucement retournés dix fois juste après le prélèvement de l'échantillon et conservés à température ambiante pendant 2,0 à 70,2 h (moyenne = 6,95 h) pour se conformer à l'exigence du tube PAXgene RNA d'un temps de stabilisation de 2 à 72 h. Les échantillons ont ensuite été stockés temporairement dans un congélateur à -20 °C avant d'être conservés à -80 °C. Ils ont été transportés pour analyse au Social Genomics Core Lab de l'Université de Californie à Los Angeles.

Des échantillons de plasma pour les adultes plus jeunes et plus âgés ont été analysés à l'aide de l'analyseur automatisé Simoa SR-X avec le kit de dosage Simoa Human Neurology 3-Plex A disponible dans le commerce (Quanterix, Billerica, MA, USA) pour Aβ42, Aβ40 et tTau. Les concentrations plasmatiques de pTau-181 ont été mesurées à l'aide de l'analyseur automatisé Simoa HD-X et du kit Simoa pTau-181 Advantage V2 (Quanterix, Billerica, MA, USA). Les analyses ont été réalisées en double (coefficient de variation moyen en % [% CV] : Aβ42 : 6,33, Aβ40 : 4,55, tTau : 8,81, pTau-181 : 6,01) en utilisant un protocole de dilution 1:4 selon les instructions du fabricant. Avant l'analyse, les échantillons de plasma ont été décongelés à température ambiante pendant 1 h et centrifugés à 10 000 × g pendant 5 min pour empêcher le transfert de débris. Tous les tests ont été effectués par le même opérateur avec le même instrument respectif.

Les tubes d'ARN PAXgene de jeunes adultes ont été transférés et dosés en un seul lot à l'aide de méthodes précédemment publiées37 qui extrayaient d'abord l'ARN total des échantillons à l'aide du traitement automatisé des acides nucléiques (QIAcube ; Qiagen) et vérifiaient l'intégrité et la masse de l'ARN appropriées (> 50 ng par NanoDrop Une spectrophotométrie ; moyenne atteinte = 4 497 ng). Les échantillons ont ensuite été analysés par séquençage d'ARN à l'aide de la synthèse de la bibliothèque d'ADNc Lexogen QuantSeq 3' FWD et du séquençage d'ADN multiplex sur un instrument Illumina HiSeq 4000 avec des lectures de séquences simple brin de 65 nt (toutes suivant le protocole standard du fabricant). Analyses ciblées > 10 millions de lectures de séquences par échantillon (réalisation moyenne de 15,1 millions), dont chacune a été mappée à la séquence de transcriptome humain RefSeq à l'aide de l'aligneur STAR (taux de cartographie moyen atteint de 94 %) pour générer le nombre de transcrits par million de transcrits totaux (TPM) . Les valeurs de TPM ont été plafonnées à 1 TPM pour réduire la variabilité parasite, transformées en log2 pour réduire l'hétéroscédasticité et analysées par des modèles statistiques linéaires.

Au cours des visites hebdomadaires au laboratoire pour les mesures pré- et post-intervention, nous avons demandé aux participants de répondre à des questionnaires liés à l'affect, notamment l'inventaire des traits d'état d'anxiété (STAI)64, le Centre d'études épidémiologiques sur la dépression (CESD)65, le profil de l'état d'humeur (POMS )66. Comme POMS inclut plusieurs états d'humeur, nous n'avons fait la moyenne que des éléments d'humeur négative pour cette analyse. Comme les trois types de questionnaires ont été mesurés aux semaines 1 et 2, nous avions un total de six mesures d'émotion pré-intervention pour chaque participant. De même, nous avons également un total de six mesures d'émotion post-intervention. Pour créer des scores récapitulatifs pour l'affect négatif, nous avons d'abord standardisé chaque mesure séparément pour les participants plus jeunes et plus âgés. Nous avons ensuite effectué une analyse en composantes principales sur les six mesures pré-intervention normalisées séparément pour les adultes plus jeunes et plus âgés. Cela a abouti au score récapitulatif pré-intervention ainsi qu'à une composante dominante dont les éléments de matrice de coefficients indiquent les saturations factorielles pour les six mesures émotionnelles. En utilisant ces éléments de matrice comme pondérations, nous avons calculé la moyenne pondérée des six mesures émotionnelles post-intervention normalisées correspondantes (semaines 6 et 7) pour obtenir des scores récapitulatifs post-intervention.

Les participants ont porté un bracelet photopléthysmographique WHOOP67 pendant toute la période d'étude (semaine 1 à semaine 7) pour évaluer les changements dans les heures de sommeil et la VRC dérivée du sommeil. Les algorithmes WHOOP ont été validés comme ayant une sensibilité de 95 % pour le sommeil, 68 % pour le sommeil profond et 70 % pour le sommeil paradoxal68. Les participants ont été invités à porter le bracelet étanche autant que possible et surtout pendant le sommeil.

Des échantillons de salive pour la réponse au réveil du cortisol ont été collectés uniquement pour les jeunes adultes afin de réduire le fardeau des participants pour les adultes plus âgés. Nous avons demandé aux participants plus jeunes de prélever des échantillons de salive à l'aide d'écouvillons oraux à la fois au réveil et 30 minutes plus tard. La salive a été recueillie le matin des semaines 2 et 7 et apportée au laboratoire dans un thermos avec des packs de glace. Les échantillons ont été stockés à -20 ° C jusqu'à ce qu'ils soient envoyés à Salimetrics (CA, USA) pour des dosages de cortisol.

Au cours des visites des semaines 2 et 7, nous avons obtenu des données sur la fréquence cardiaque au repos en faisant asseoir les participants sur une chaise pendant cinq minutes. À l'aide du logiciel HeartMath emWave Pro et de son capteur d'oreille pléthysmographe à impulsion infrarouge (PPG), le rythme cardiaque a été échantillonné à 370 Hz et ses données d'intervalle inter-battements ont été enregistrées après suppression des artefacts. Les données de chaque participant ont été analysées avec Kubios HRV Premium Version 3.1 pour obtenir une fréquence cardiaque moyenne et une différence successive moyenne quadratique.

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide d'IBM SPSS Statistics (version 28). Pour tester l'effet de l'intervention, nous avons exécuté une ANOVA 2 (condition : Osc+, Osc−) × 2 (point temporel : pré-, post-intervention) pour tester l'effet de l'intervention sur chaque biomarqueur AD et suivi chacun d'eux avec un autre 2 ( condition : Osc+, Osc−) × 2 (moment : pré-, post-intervention) ANOVA pour chaque groupe d'âge (participants plus âgés et plus jeunes). Nous avons également testé si nos résultats étaient toujours valables lorsque les valeurs aberrantes ont été supprimées (informations supplémentaires). Sur la base de la règle de la boîte à moustaches de SPSS, les valeurs aberrantes pour chaque biomarqueur ont été identifiées si leurs valeurs pré-intervention ou post-intervention parmi 108 participants étaient supérieures au troisième quartile plus trois fois la plage interquartile et inférieures au premier quartile moins trois fois de l'écart interquartile. Nous avons trouvé deux valeurs aberrantes pour Aβ42 (un Osc+ plus ancien, un Osc− plus ancien), une valeur aberrante pour Aβ40 (un Osc− plus ancien), une valeur aberrante pour le rapport Aβ42/40 (un Osc− plus jeune), six valeurs aberrantes pour tTau (un Osc+ plus jeune , deux Osc− plus jeunes, un Osc+ plus vieux, deux Osc− plus vieux), trois valeurs aberrantes pour pTau (deux Osc+ plus vieux, un Osc− plus vieux) et deux valeurs aberrantes pour le rapport pTau/tTau (un Osc+ plus jeune, un Osc+ plus vieux) Osc+).

Pour comparer les caractéristiques de base des participants entre les conditions Osc+ et Osc−, nous avons effectué des tests t d'échantillons indépendants sur des mesures concernant la fréquence cardiaque, l'indice de masse corporelle et le sommeil avec des valeurs p bilatérales (tableau 2). Nous avons également comparé les hommes aux femmes sur les mêmes mesures au départ (informations supplémentaires). Nous avons calculé les valeurs de changement en soustrayant les valeurs de référence des valeurs post-intervention des mêmes mesures dans le tableau 2. En utilisant ces valeurs de changement, nous avons répété des tests t bilatéraux indépendants pour comparer Osc+ et Osc− (tableau 3). Nous avons constaté que deux personnes âgées avaient des valeurs RMSSD anormalement extrêmes (> 270) au départ et les avons exclues des comparaisons de fréquence cardiaque et de RMSSD chez les personnes âgées dans les tableaux 2 et 3.

Nous avons examiné comment les modifications de chacun des six biomarqueurs plasmatiques (rapport Aβ42, Aβ40, Aβ42/Aβ40, tTau, pTau-181 et pTau/tTau) étaient liées aux modifications de l'activité de transcription génique régulée par CREB dans une analyse exploratoire avec les plus jeunes adultes. L'analyse a utilisé l'approche du système d'écoute des éléments de transcription (TELiS)69,70 pour identifier les motifs de liaison aux facteurs de transcription (TFBM) qui étaient surreprésentés parmi les promoteurs de gènes régulés à la hausse ou à la baisse en association avec chacun des six scores de changement de biomarqueurs plasmatiques. (post–pré intervention). Nous avons examiné la relation entre la modification des biomarqueurs plasmatiques et la modification de l'activité de transcription génique régulée par CREB qui médie la signalisation β-adrénergique induite par le système nerveux sympathique, avec une signification statistique évaluée à l'aide des erreurs standard dérivées par bootstrap (200 cycles).

Pour tester si l'intervention a modifié les niveaux d'affect négatif, nous avons exécuté une ANOVA 2 (condition : Osc+, Osc−) × 2 (point temporel : pré-, post-intervention) avec des scores récapitulatifs d'affect négatif comme mesure dépendante séparément pour les jeunes et les adolescents. adultes plus âgés. Pour explorer comment les différences individuelles dans le changement de l'affect négatif sont associées aux différences individuelles dans le changement du rapport Aβ42/40, nous avons effectué une corrélation partielle entre le score récapitulatif de l'affect négatif post-intervention et le rapport Aβ42/40 post-intervention séparément pour les plus jeunes et les plus âgés. adultes tout en contrôlant les valeurs pré-intervention Aβ42/40 et affect négatives.

Nous avons utilisé la méthode du taux de fausses découvertes pour corriger les comparaisons multiples dans notre étude44. Le taux de fausses découvertes est la fraction attendue de tests d'un ensemble d'analyses déclarés significatifs pour lesquels l'hypothèse nulle est vraie. Le principal avantage de la correction du taux de fausses découvertes est qu'elle permet des seuils différents de manière appropriée pour : (1) un ensemble d'analyses avec des hypothèses scientifiquement fondées pour lesquelles les hypothèses nulles sont généralement fausses par rapport à (2) un ensemble d'analyses exploratoires pour lesquelles les hypothèses nulles sont généralement vraies. Le taux de fausses découvertes fixe les seuils en fonction de la nature des distributions des valeurs p de l'ensemble des tests71.

Nous avons contrôlé le taux de fausses découvertes au niveau de 0,05 pour nos 36 tests basés sur des hypothèses. Celles-ci consistaient en (1) 19 tests d'une interaction moment par condition : six biomarqueurs (Aβ42, Aβ40, rapport Aβ42/Aβ40, tTau, pTau-181 et rapport pTau/tTau) × 3 tests (pour tous, jeunes, et participants plus âgés) et CREB (disponible uniquement pour les participants plus jeunes), et (2) 17 tests d'association : six associations CREB et changement de biomarqueur, trois corrélations entre les changements du rapport pTau/Tau et le rapport Aβ42/Aβ40 (pour tous, les plus jeunes et participants plus âgés), six différences de groupes d'âge dans les biomarqueurs au départ et deux corrélations entre le changement d'affect négatif et le changement du rapport Aβ42/Aβ40 (pour les participants plus jeunes et plus âgés). Pour ces 36 tests qui ne sont pas indépendants les uns des autres, nous rapportons les valeurs de p ajustées obtenues à partir de la procédure linéaire step-up en deux étapes de Benjamini et Hochberg ('TSBH')44 en utilisant le package R, 'multtest' (Version 2.54.0 )43,72.

Nous notons que nous avons également inclus une série de tests non basés sur des hypothèses répertoriés dans les tableaux 2 et 3. Le tableau 2 comprend les comparaisons de base de diverses mesures dans les deux conditions séparément par groupe d'âge. Pour les tests de base, la chose conservatrice à faire est de ne pas corriger les comparaisons multiples, car elles nous servent de variables de contrôle pour détecter s'il y avait des problèmes potentiels avec la randomisation. Ainsi, pour le tableau 2, nous n'avons pas utilisé de contrôle du taux de fausses découvertes. Le tableau 3 compare les changements avant et après dans les conditions pour 26 mesures pour lesquelles nous n'avions aucune hypothèse spécifique. Pour l'ensemble de tests du tableau 3, nous n'avons pas corrigé les comparaisons multiples pour augmenter les chances de détecter des facteurs potentiellement confondants. Cependant, aucun des tests ne s'est avéré significatif avant les corrections. Pour tous ces tests dans les tableaux 2 et 3, nous rapportons les valeurs p originales.

L'étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Université de Californie du Sud (ID : UP-17-00219, nom : VRC-biofeedback et régulation des émotions). Nous avons obtenu des formulaires de consentement éclairé écrits de tous les participants à l'étude. Toutes les expériences impliquant des échantillons de sang humain ont été réalisées conformément aux directives et réglementations en vigueur. Les procédures expérimentales ont été spécifiées dans la demande d'utilisation à risque biologique (BUA-18-00027), approuvée par le Comité institutionnel de biosécurité de l'Université de Californie du Sud.

Lors de la publication, les données de l'étude (c'est-à-dire les valeurs d'essai des participants individuels) seront rendues publiques sur OpenNeuro dans le cadre de l'ensemble de données de l'étude parent : https://openneuro.org/datasets/ds003823.

Amyloïde-bêta

La maladie d'Alzheimer

Analyse de variance

Centre d'études épidémiologiques-Dépression

Protéine de liaison aux éléments de réponse CAMP

Liquide cérébro-spinal

Variabilité de la fréquence cardiaque

La condition de contrôle actuelle pour diminuer les oscillations de la fréquence cardiaque

La condition d'intervention actuelle pour augmenter les oscillations de la fréquence cardiaque

Tomographie par émission de positrons

Profil de l'état d'humeur

Tau phosphorylé

Acide ribonucléique

Inventaire de l'anxiété des traits d'état

Système d'écoute des éléments de transcription

Motifs de liaison au facteur de transcription

Nombre de transcriptions par million de transcriptions totales

Nombre total

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Nous apprécions l'aide à la collecte de données de Katherine Jeung, Althea Wolfe, Cindy Zhuang, Akanksha Jain, Sophia Ling et Michelle Wong.

L'étude a été financée par le NIH R01AG057184 (PI : Mara Mather).

Université de Californie du Sud, Los Angeles, Californie, États-Unis

Jungwon Min, Kaoru Nashiro, Hyun Joo Yoo, Shai Porat, Christine Cho, Junxiang Wan et Mara Mather

Université de Californie, Irvine, Irvine, Californie, États-Unis

Jeremy Rouanet, Alessandra Cadete Martini, Elizabeth Head, Daniel A. Nation et Julian F. Thayer

Université de Californie, Los Angeles, Los Angeles, Californie, États-Unis

Steve W. Cole

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MM a conceptualisé, conçu et supervisé l'étude d'intervention de biofeedback HRV avec les conseils de JT et DNKN a supervisé l'exécution de l'ensemble de l'étude et prétraité les données sur les émotions. Conservation des données gérées par HY et données prétraitées sur la variabilité de la fréquence cardiaque. CC a fourni un soutien administratif. JM a préparé la collecte de sang et son prétraitement à l'aide d'échantillons de plasma dosés par JWJR pour Αβ et tau sous la supervision d'AM et EHSC était responsable de l'analyse des données sur les indicateurs de transcription génique. SP a collecté des données sur le sommeil et effectué des analyses connexes. JM et MM ont analysé les résultats et rédigé le premier manuscrit. JR, SC et SP ajoutés au papier avec leurs parties. Analyses de données vérifiées par SP. Tous les auteurs ont examiné et approuvé le manuscrit final. Tous les auteurs ont accepté de publier l'article.

Correspondance avec Mara Mather.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Min, J., Rouanet, J., Martini, AC et al. La modulation de l'oscillation de la fréquence cardiaque affecte les taux plasmatiques de bêta-amyloïde et de tau chez les adultes jeunes et âgés. Sci Rep 13, 3967 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-30167-0

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Reçu : 07 juillet 2022

Accepté : 16 février 2023

Publié: 09 mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-30167-0

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